Estrés oxidativo

Jefe de unidadjefe grupo estres

Carmen Rodríguez Sánchez

Ubicación

Facultad de Medicina. Departamento de Morfología y

Biología Celular

 

Líneas de investigación

La investigación del grupo está dirigida al estudio de las propiedades antitumorales de sustancias antioxidantes o de nueva síntesis, estudiando tanto su capacidad antitumoral cuando se administran individualmente como su capacidad para aumentar la eficacia de la quimioterapia convencional. Al mismo tiempo se estudian las vías de señalización que median dichos efectos, con la finalidad de realizar estrategias de combinación con otras drogas antitumorales y/o de utilizarlas en tumores concretos de forma dirigida. Dentro de estas vías de señalización, además de estudiar rutas clásicas como las desencadenadas tras la activación de receptores tirosina-quinasa (MAPK, PI3k/Akt, etc.) o de receptores de muerte, estamos especialmente interesados en el estudio del estado redox celular y su interdependencia tanto con estas vías como con el metabolismo de las células tumorales, ya que su implicación en la iniciación y progresión del cáncer está bien demostrada. Estos estudios se realizan en cultivos celulares de líneas tumorales comerciales, en células tumorales de pacientes, tanto del estroma tumoral como células madre tumorales y en modelos de experimentación animal.

En estos momentos estamos centrados en las siguientes líneas concretas de investigación:

  1. Estudio de la acción citotóxica de la indolamina de origen natural melatonina y de inhibidores de quinasas de nueva generación en sarcoma de Ewing y en tumores hematológicos: Se están caracterizando las rutas de señalización intracelular utilizadas por estos compuestos en la inducción de muerte por apoptosis en dichos tumores. Estos estudios se llevan a cabo en líneas celulares comerciales y en células extraídas de pacientes. También se realizan estudios in vivo induciendo los tumores mediante la administración de células tumorales transfectadas con luciferasa para su seguimiento mediante técnicas de imagen (IVIS: In Vivo Imagen System), a ratones inmunodeprimidos NOD/SCID.
  2. Estudio de la acción antitumoral de la melatonina y de inhibidores de quinasas de nueva generación en células madre tumorales de glioblastoma humano, así como en el conjunto del estroma tumoral. También se estudian las rutas de señalización utilizadas en el efecto citotóxico / antiproliferativo de estas sustancias. Los estudios se realizan en células madre tumorales obtenidas de pacientes a través del Banco de Tumores y en líneas celulares comerciales para el conjunto de células del estroma tumoral. Los experimentos in vivo se realizan mediante implante de las células madre tumorales de glioblastoma en el cerebro de ratones inmunodeprimidos Balb/c-nu. Este modelo proporciona una réplica fiel en el ratón del tumor del paciente, a diferencia de los modelos en los que se implantan células del conjunto del estroma tumoral o líneas celulares. El seguimiento in vivo se realiza mediante resonancia magnética (MRI).
  3. Estudios de la eficacia antitumoral de combinaciones de estas sustancias con quimioterápicos convencionales. Estos estudios son de especial interés en el caso de la combinación de quimioterápicos convencionales o de nueva síntesis con la melatonina, ya que, además de ser una sustancia sin efectos secundarios relevantes, hemos demostrado que disminuye la expresión del transportador de drogas ABCG2 en glioblastoma humano, tanto en el caso de las células del estroma tumoral como en las células madre tumorales, disminuyendo la DL50 de los quimioterápicos estudiados para ambos grupos celulares.

Estudio de las diferencias en la biología tumoral de distintos tipos de cáncer, especialmente en términos de metabolismo y estado redox basal, y de su modificación tras la administración de melatonina y otras moléculas antioxidantes. Varios compuestos naturales clásicamente conocidos como antioxidantes (como el resveratrol o la melatonina), tienen distintos efectos antitumorales dependiendo del tipo de cáncer: en la mayoría de los casos inhiben la proliferación celular, mientras que en algunos casos inducen muerte celular y aumento temprano de oxidantes intracelulares. Los objetivos concretos de estos estudios son 1) obtener información de cuál o cuáles pueden ser las dianas y los puntos claves para la acción citotóxica de estos compuestos en base a las diferencias metabólicas entre los distintos grupos de tumores; 2) poder predecir los tipos tumorales que serán sensibles a los distintos efectos de estas sustancias, realizando grupos de tumores dependiendo de cómo respondan cuando se alcanza dicha/s diana/s; 3) poder combinar de forma racional y en base a lo anterior, la melatonina u otros antioxidantes con pocos o ningún efecto secundario, con otras drogas antitumorales en uso que alcancen distintas dianas y así reducir la dosis de estas y por tanto sus efectos indeseables; 4) avanzar en el conocimiento del metabolismo tumoral y en la utilización de nuevas drogas que actúen en nuevas dianas terapéuticas en relación con dicho metabolismo.

 

Biografía del jefe de grupo

Carmen Rodríguez Sánchez realizó sus estudios de Medicina en la Universidad de Oviedo, licenciándose en 1982. Obtuvo su título de Doctor en 1989, en el Departamento de Morfología y Biología Celular. Realizó una estancia postdoctoral de 6 meses (1989) en la Universidad de Aberdeen, Escocia, UK. Luego, en 1990 y 1991, realizó otra estancia postdoctoral de dos años en el Departamento de “Cell and Structural Biology” de la “University of Texas Health Science Center at San Antonio” (UTHSCSA), San Antonio, TX, USA, en el laboratorio del Dr. Russel J. Reiter. Allí comenzó su investigación sobre las acciones de la melatonina y las vías de señalización intracelular reguladas por ella. Obtuvo una plaza de Profesora Asociada de Anatomía Humana en el Departamento de Morfología y Biología Celular de la Universidad de Oviedo. Realizó otras dos estancias cortas en centros extranjeros: en 1992 (dos meses) en el mismo laboratorio en la UTHSCSA; y en 1994 (4 meses) en el Mary Imogene Basset Hospital, New York, USA. En la última amplió el campo de investigación sobre la melatonina al estudio de los efectos de esta en el cáncer, línea de investigación que ha mantenido hasta la actualidad. Desde 1999 es Profesora Titular de Anatomía y Embriología Humana. Ha combinado su labor docente, tanto en Anatomía como en el Tercer Ciclo, con el desarrollo de una línea de investigación sobre el papel del estrés oxidativo y de agentes antioxidantes (entre los que se encuentra la melatonina) en el tratamiento del cáncer. Es miembro del Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (IUOPA), e Investigador Responsable del Grupo Estrés Oxidativo. Está acreditada para Catedrática de Universidad por la ANECA desde 2009.

El grupo que dirige desde 1995 ha contribuido de forma decisiva al entendimiento de las acciones de la melatonina, especialmente de su capacidad para regular la expresión génica (ALVS, enzimas antioxidantes); de su acción citoprotectora en células y tejidos sanos (trabajos realizados fundamentalmente en sistema nervioso);  y de su acción antitumoral. En los últimos años el trabajo del grupo se ha centrado en el estudio de las vías de señalización intracelular reguladas por la melatonina en las células tumorales (tanto en el conjunto del tumor como en las células madre tumorales), y en buscar las diferencias en la biología tumoral de los distintos tipos de tumor que hacen que en algunos casos tenga efectos antiproliferativos y en otros citotóxicos. Paralelamente se ha investigado el estado redox intracelular, ya que parece ser clave para que la acción de esta molécula y de otros indoles sea diferente dependiendo del tipo tumoral. También se están realizando estudios de combinaciones de la melatonina con otros antitumorales con los que presenta efectos sinérgicos.

Su trabajo investigador ha sido financiado por el Plan Nacional I+D (Ministerio de Ciencia e Instituto de Salud Carlos III) y por el Plan Regional I+D (a través de FICYT). Ha sido Investigador Principal de Proyectos de Investigación desde 1995 de forma continuada.

 

Publicaciones seleccionadas

1.- Sánchez-Sánchez AM, Antolín I, Puente-Moncada N, Suárez S, Gómez-Lobo M, Rodriguez C, Martín V. Melatonin cytotoxicity is associated to Warburg effect inhibition in Ewing’s sarcoma cells. Plos One. 2015, 10:e0135420.

2.- Martín V, Herrera F, Sanchez-Sanchez AM, Puente-Moncada N, Gomez-Lobo M, Antolín I, Rodriguez C. Involvement of autophagiy in melatonin-induced cytotoxicity in glioma initiating cells. J. Pineal Res. 2014, 57:308-316.

3.- Rodriguez C, Martín V, Herrera F, García-Santos G, Rodriguez-Blanco J, Casado-Zapico S, Sanchez-Sanchez AM, Suárez S, Puente-Moncada N, Anítua MJ and Antolín I.  Mechanisms involved in the pro-apoptotic effect of melatonin in cancer cells. Int. J. Mol. Sci. 2013, 14:6597-6613.

4.- Martín V, Sanchez-Sanchez A, Herrera García F, Gomez-Manzano C, Fueyo J, Alvarez Vega MA, Antolín I and Rodriguez C. Melatonin-induced methylation of the ABCG2/BCRP promoter as a novel mechanism to overcome multidrug resistance in brain tumor stem cells. Br. J. Cancer 2013, 108:2005-2012.

5.- Rodriguez-Blanco J; Martin V; Garcia-Santos G; Herrera F; Casado-Zapico S; Antolin I; Rodríguez C. Cooperative action of JNK and Akt/mTOR in MPP+ induced autophagy of neuronal PC12 cells. J Neurosci  Res 2012, 90:1850-1860.

6.- Garcia-Santos G; Martin V; Rodriguez-Blanco J; Herrera F; Casado-Zapico S; Sánchez-Sánchez AM, AntolinI; Rodríguez C. Fas/Fas ligand regulation mediates cell death in human Ewing’s sarcoma cells treated with melatonin. Br J Cancer 2012, 106:1288-1296.

7.- Casado-Zapico S, Martín V, García-Santos G, Rodríguez-Blanco J, Sánchez-Sánchez AM, Luño E, Suárez C, Garcí-Pedrero JM, Tirados-Menéndez S, Antolín I and  Rodriguez C. Regulation of the expression of death receptors and their ligands by melatonin in haematological cancer cell lines and in leukaemia cells from patients. J Pineal Res 2011, 50:345-355.

8.- Casado-Zapico S, García-Santos G,  Rodriguez-Blanco J,  Martin V, Antolín I, Medina M, Sánchez-Sánchez A y Rodriguez C. Synergistic antitumor effect of melatonin with several chemotherapeutic drugs on human Ewing sarcoma cancer cells: potentiation of the extrinsic apoptotic pathway. J Pineal Res 2010, 48:72-80.

9.- Martin V, García-Santos G,   Rodriguez-Blanco J, Casado-Zapico S, Sánchez-Sánchez A, Antolín I,  Medina M y Rodriguez C. Melatonin sensitizes human malignant glioma cells against TRAIL-induced cell death. Cancer Lett 2010, 287:216-223.

10.- Rodriguez-Blanco J, Martin V, Herrera F, García-Santos G,  Antolín I y Rodriguez C. Intracellular signaling pathways involved in postmitotic dopaminergic PC12 cell death induced by 6-hydroxydopamine. J Neurochem 2008, 107:127-140.

11.- Martin V, Herrera F, García-Santos G, Antolín I, Rodriguez-Blanco J, Medina M, Rodriguez C. Involvement of Protein kinase C in melatonin’s oncostatic effect in C6 glioma cells. J Pineal Res 2007, 43:239-244.

12.- Carrera MP, Antolín I, Martin V, Sainz RM, Mayo JC, Herrera F, García-Santos G, Rodriguez C.  Antioxidants do not prevent acrylonitrile-induced toxicity. Toxicol Lett. 2007, 169:236-244.

13.- Martin V, Herrera F, García-Santos G, Antolín I, Rodriguez-Blanco J, Rodriguez C. Signaling pathways involved in antioxidant control of glioma cell proliferation. Free Radic Biol Med 2007, 42:1715-1722.

14.- Herrera F, Martin V, García-Santos G, Rodriguez-Blanco J, Antolín I, Rodriguez C. Melatonin prevents glutamate-induced oxytosis in the HT22 mouse hippocampal cell line through an antioxidant effect specifically targeting mitochondria. J Neurochem. 2007, 100:736-746.

15.- García-Santos G, Antolín I, Herrera F, Martín V, Rodríguez-Blanco J, Carrera MP, Rodríguez C. Melatonin induces apoptosis in human neuroblastona cancer cells. J Pineal Res 2006, 41:130-135.

16.- Martín V, Herrera F, Carrera-González P, García Santos G, Antolin I, Rodriguez-Blanco J and Rodríguez C. Intracellular signaling pathways involved in the cell growth inhibition of glioma cells by melatonin. Cancer Res 2006, 66:1-8.

17.- Herrera F, Martín V, Rodriguez-Blanco J, García-Santos G, Antolín I and Rodríguez C. Intracellular redox state regulation by parthenolide. Biochem Biophys Res Com    2005,  332:321-325.

18.- Herrera F, Mayo JC, Martín V, Sainz RM, Antolín I and Rodríguez C. Apoptosis in primary lymphoid organs with aging. Cancer Lett  2004, 211:47-55.

19.- Rodríguez C, Mayo JC, Sainz RM, Antolin I, Herrera F, Martín V and Reiter RJ. Título: Regulation of antioxidant enzymes: a significant role for melatonin. J Pineal Res 2004, 36:1-9    .

20.- Antolin I, Rodriguez C, Sainz RM, Uría H, Mayo JC, Kotler ML, Rodriguez-Colunga MJ, Tolivia D y Menendez-Pelaez A. Neurohormone melatonin prevents cell damage: Effect on gene expression for antioxidant enzymes. FASEB Journal 1996, 10:882-890.

 

Miembros

Nombre Cargo e-mail Teléfono
Carmen Rodríguez Sánchez TU carro@uniovi.es 985103057
Isaac Antolín González TU Iantolin@uniovi.es 985103671
Vanesa Martín Fernández Investigador martinvanesa@uniovi.es 985103615
Elisa Luño Fernández Investigador eluno@uniovi.es 985103000 Ext 5223
Marco Alvarez Vega Investigador mavega@uniovi.es 985103000 Ext 5223
Santos Suárez Garnacho Investigador ssuarez@uniovi.es 985104095
Ana Mª Sánchez Sánchez Investigador sanchezmaria@uniovi.es 985103000 Ext 5223
Noelia Puente Moncada Becario predoctoral puentenoelia@uniovi.es 985103000 Ext 5223

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